Immunologie

Privatdozent Dr. Simon Rothenfusser
von der Abteilung für Klinische Pharmakologie am Universitätsklinikum

Eigentlich ist unser Körper bestens vorbereitet auf die ständigen Angriffe von Parasiten, Bakterien und Viren. Unser Immunsystem verfügt über Zellen und Moleküle, die eindringende Erreger entdecken können, um sich möglichst rasch gegen die Eindringlinge zu wehren. „Viren allerdings sind, was die Erkennung angeht, oft problematisch“, sagt Privat-Dozent Dr. Simon Rothenfusser von der Abteilung für Klinische Pharmakologie des Klinikums der Universität München. Einer der Gründe: Manchen Viren genügt es für die Infektion, ausschließlich ihre Erbsubstanz in Zellen einzuschleusen – ihr potenziell verräterisches Hüllmaterial streifen sie zuvor ab. Ihre Erbsubstanz (DNA oder RNA) unterscheidet sich strukturell aber kaum von der des Menschen. So kommt es, dass das Immunsystem virale Erbsubstanz nur schwer entdecken kann. Wie Zellen dennoch RNA etwa von Influenza- oder Hepatits-C-Viren aufspüren, hat Dr. Rothenfussers Team in 2009 entschlüsselt.

"Krebszellen reagieren eher mit induziertem Zelltod"

„Eine zentrale Rolle spielt dabei RIG-I“, erklärt der Mediziner. RIG-I (für „retinoid acid inducible gene I“) ist ein Gen und trägt die Bauanleitung für ein gleichnamiges Protein, das außerhalb des Zellkerns im Zytoplasma lokalisiert ist und wie ein molekularer Sensor wirkt. Sobald sich die Virus-RNA im Zytoplasma von der in Beschlag genommenen Zellmaschinerie vermehren lässt – beispielsweise im Falle von Grippe- Viren in der Nasenschleimhaut -, erkennt RIG-I das fremde Erbmaterial anhand hauchdünner Unterschiede im Vergleich zu menschlicher RNA. Zwei Merkmale sind für die Erkennung entscheidend. Zum einen ist die Virus-RNA an einem Ende chemisch verändert – sie trägt eine so genannte Triphosphat-Gruppe. Menschliche RNA mit Triphosphat-Gruppen kommen zumindest im Cytoplasma nicht vor. Zum zweiten bildet die Virus-RNA bei ihrer Vermehrung über kurze Abschnitte eine doppelsträngige Struktur aus.

RIG-I prüft laufend RNA-Moleküle auf das Prädikat körpereigen oder fremd. Entdeckt der Sensor an einer RNA beide Besonderheiten, dann klingeln die Alarmglokken. Dann aktiviert die Zelle über verschiedene Signalketten anti-virale Genprogramme, die die Vermehrung des Virus in der Zelle verhindern und eine virusspezifische Immunantwort auslösen, die letztlich zum „programmierten Zelltod“ der infizierten Zelle führt. „Die Auslösung der Immunantwort beruht dabei auf diesen beiden subtilen Merkmalen der viralen RNA“, betont Dr. Rothenfusser.

Die neuen Erkenntnisse könnten sich langfristig therapeutisch nutzen lassen. Immerhin haben es die Forscher in der Hand, mit künstlich hergestellten RNAs inklusive Triphosphat-Ende und kurzem Doppelstrang-Abschnitt eine Immunantwort auszulösen. Somit eignen sich diese RNAs als Adjuvanzien – Substanzen, die die Wirkung eines Impfstoffes erhöhen und für die Entwicklung neuer Impfstoffe dringend gebraucht werden. Eine andere potenzielle Anwendung von synthetischen RIG-ILiganden ist die Immuntherapie gegen Tumoren. „Tatsächlich“, erklärt der Mediziner, „scheinen Krebszellen auf solche Triphosphat-RNA eher mit induziertem Zelltod zu reagieren als gesunde Zellen.“ Jetzt wollen die Münchner Forscher diesen Ansatz mit einem weiteren innovativen Verfahren der molekularen Biologie verknüpfen, der so genannten RNA-Interferenz. Damit lässt sich die Wirkung von Genen, auch von krebsauslösenden Genen, unterdrücken. Erste Experimente laufen bereits.

Quelle: Jahresbericht 2009 (Text und Bildnachweis)