AG Khajavi
Die Rolle von TRP-Kanälen bei der Betazellfunktion der Bauchspeicheldrüse und der Regulierung der Insulinfreisetzung
Leitung
Dr. rer. medic. Khajavi Noushafarin
Unsere Forschung widmet sich der gezielten Manipulation von Genen für eine eingehende In-vivo-Analyse der Kanalfunktionen des transienten Rezeptorpotentials (TRP) in β-Zellen der Bauchspeicheldrüse
Typ-2-Diabetes (T2D) entsteht durch die Unfähigkeit der β-Zellen, den erhöhten Stoffwechselbedarf durch die Ausschüttung von ausreichend Insulin angemessen zu kompensieren. Derzeit leiden zwei Milliarden Erwachsene und vierzig Millionen Kinder an Fettleibigkeit, einer Erkrankung, von der 350 Millionen Menschen betroffen sind, die auch an Typ-2-Diabetes leiden. Die Mehrheit der Personen mit Übergewicht zeigt eine erhebliche Resistenz gegen die gängigen Methoden zur Gewichtsabnahme. Folglich ist die dringende Notwendigkeit, sichere und wirksame medikamentöse Therapien zu entwickeln, die einen gesunden Lebensstil ergänzen, zu einer globalen Priorität geworden. Ein zentrales Ziel der Diabetesforschung und Arzneimittelentwicklung ist die Identifizierung von Faktoren, die die Funktion der β-Zellen steuern und die Insulinsekretion beeinflussen. Jüngste Studien haben das Vorhandensein mehrerer TRP-Kanäle in den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse aufgedeckt, was auf deren entscheidende Rolle bei der Regulierung der Insulinsekretion schließen lässt. Die genauen Funktionen verschiedener TRPs wie TRPM7 bei der Insulinsekretion, der Glukosehomöostase und der T2D-Entwicklung sind jedoch noch unklar.
In unserer aktuellen Studie haben wir die störenden Auswirkungen auf die Insulinsekretion und die fortschreitende Glukoseintoleranz hervorgehoben, die sich aus der selektiven Deletion von Trpm7 in β-Zellen ergeben. TRPM7, der primäre Mg2+-Kanal, der in β-Zellen der Bauchspeicheldrüse stark exprimiert wird, veranlasste uns zunächst, diesen Effekt mit einer Abnahme der Mg2+-Konzentration in den Zellen dieses Mausmodells in Verbindung zu bringen. Unsere umfassenden Untersuchungen ergaben jedoch, dass die verminderte insulinotrope Reaktion bei β-zellspezifischen Trpm7-Knockout-Mäusen auf eine Verringerung der Insulinproduktion aufgrund einer beeinträchtigten enzymatischen Aktivität dieses Proteins zurückzuführen ist. Obwohl unsere Forschung die zentrale Rolle der TRPM7-Kinase bei der Insulinsynthese, der β-Zell-Dynamik und der Glukosehomöostase hervorhebt, ist der genaue molekulare Mechanismus, der diese Funktionen steuert, noch unklar. Unsere nächste Phase in diesem Projekt wird darin bestehen, uns mit dem Verständnis der komplizierten molekularen Mechanismen und nachgeschalteten Signalwege zu befassen, die über die TRPM7-Kinase zur Gentranskription beitragen. Ziel dieser spannenden Reise ist es, die Komplexität zu entschlüsseln und wichtige Erkenntnisse zu gewinnen, die möglicherweise die Diabetesforschung und Therapieansätze revolutionieren könnten.
Leitung der AG Khajavi
Mitglieder der AG Khajavi
| Name | Telefon | Raum | Funktion | |
|---|---|---|---|---|
| Boulassel, Severin | severin.boulassel@lmu.de | Doktorand | ||
| Schreier, Pascale | Pascale.Schreier@lrz.uni-muenchen.de | +49 89 2180-75757/ -75761 | Wissenschaftliche Mitarbeiterin |
Publikationen
1. Khajavi N, Riçku K, Schreier PCF, Gentz T, Beyerle P, Cruz E, Breit A, Reinach PS, Gudermann T. Chronic Mg2+ Deficiency Does Not Impair Insulin Secretion in Mice. Cells. 2023 Jul 5;12(13):1790.
2. Liskiewicz D, Zhang Q, Barthem CS, Jastroch M, Liskiewicz A, Khajavi N, Grandl G, Coupland C, Kleinert M, Garcia-Caceres C, Novikoff A, Maity G, Boehm U, Tschöp MH, Müller TD. Neuronal loss of TRPM8 leads to obesity and glucose intolerance in male mice. Mol Metab. 2023 Jun;72:101714.
3. Khajavi N, Beck A, Riçku K, Beyerle P, Jacob K, Syamsul SF, Belkacemi A, Reinach PS, Schreier PC, Salah H, Popp T, Novikoff A, Breit A, Chubanov V, Müller TD, Zierler S, Gudermann T. TRPM7 kinase is required for insulin production and compensatory islet responses during obesity. JCI Insight. 2023 Feb 8;8(3):e163397.
4. Jacobi S, Khajavi N, Kleinau G, Teumer A, Scheerer P, Homuth G, Völzke H, Wiegand S, Kühnen P, Krude H, Gong M, Raile K, Biebermann H. Evaluation of a rare glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor variant in a patient with disturbed glucose homeostasis. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2019 May;21(5):1168-1176.
5. Türker E, Garreis F, Khajavi N, Reinach PS, Joshi P, Brockmann T, Lucius A, Ljubojevic N, Turan E, Pleyer U, Köhrle J and Mergler S. Vascular endothelial growth factor (VEGF) induced downstream responses to transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) and 3-Iodothyronamine (3-T1AM) in human corneal keratocytes. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Nov 22;9:670.
6. Bräunig J, Mergler S, Jyrch S, Hoefig CS, Rosowski M, Mittag J, Biebermann H, Khajavi N. 3- Iodothyronamine Activates a Set of Membrane Proteins in Murine Hypothalamic Cell Lines. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Sep 11;9:523.
7. Khajavi N, Finan B, Kluth O, Müller TD, Mergler S, Schulz A, Kleinau G, Scheerer P, Schürmann A, Gudermann T, Tschöp MH, Krude H, DiMarchi RD, Biebermann H. An incretin-based tri-agonist promotes superior insulin secretion from murine pancreatic islets via PLC activation. Cell Signal. 2018 Nov; 51:13-22.
8. Fischer J, Kleinau G, Rutz C, Zwanziger D, Khajavi N, Müller A, Rehders M, Brix K, Worth C, Führer D, Krude H, Wiesner B, Schülein R, Biebermann H. Evidence of G-protein-coupled receptor and substrate transporter heteromerization at a single molecule level. Cell Mol Life Sci. 2018 Jun;75(12):2227-2239.
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10. Khajavi N, Mergler S, Biebermann H. 3-iodothyronamine, a novel endogenous modulator of transient receptor potential melastatin 8? Front Endocrinol. 2017 Aug 16;8:198.
11. Buonocore F, Kühnen P, Suntharalingham JP, Del Valle I, Digweed M, Stachelscheid H, Khajavi N, Didi M, Brady AF, Blankenstein O, Procter AM, Dimitri P, Wales JKH, Ghirri P, Knöbl D, Strahm B, Erlacher M, Wlodarski MW, Chen W, Kokai GK, Anderson G, Morrogh D, Moulding DA, McKee SA, Niemeyer CM, Grüters A, Achermann JC. Somatic mutations and progressive monosomy modify SAMD9-related phenotypes in humans. J Clin Invest. 2017 May 1;127(5):1700-1713.
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18. Lucius A, Khajavi N, Reinach PS, Köhrle J, Dhandapani P, Huimann P, Ljubojevic N, Grötzinger C, Mergler S. Cell Signal. 3-Iodothyronamine increases transient receptor potential melastatin channel 8 (TRPM8) activity in immortalized human corneal epithelial cells. Cell Signal, 2016 Mar;28(3):136-47.
19. Dinter J*, Khajavi N*, Mühlhaus J, Wienchol C, Coster M, Hermsdorf T, Staubert C, Köhrle J, Schöneberg T, Kleinau G, Mergler S, Biebermann H. The multi-target molecule 3-iodothyronamine is a modulator of β-adrenergic receptor 2 mediated signaling with impact on human conjunctival epithelial cells. European Thyroid Journal, 2015 Sep;4:21-9.
20. Skrzypski M, Khajavi N, Mergler S, Szczepankiewicz D, Kołodziejski PA, Metzke D, Wojciechowicz T, Billert M, Nowak KW, Strowski MZ. TRPV6 channel modulates proliferation of insulin secreting INS-1E beta cell line. Biochim Biophys Acta, 2015 Dec;1853(12):3202-10.
18. Khajavi N, Reinach PS, Slavi N, Skrzypski M, Lucius A, Strauß O, Köhrle J, Mergler S. Thyronamine induces TRPM8 channel activation in human conjunctival epithelial cells. Cell Signal, 2015 Feb;27 (2):315-25.
21. Khajavi N, Reinach PS, Skrzypski M, Lude A, Mergler S. L-Carnitine reduces in human conjunctival epithelial cells hypertonic-induced shrinkage through interacting with TRPV1 channels. Cell Physiol Biochem, 2014;34:790-803.
22. Khajavi N, Akbari M, Abolhassani F, Dehpour AR, Koruji M, Habibi Roudkenar M. Role of Somatic Testicular Cells during Mouse Spermatogenesis in Three-Dimensional Collagen Gel Culture System. Cell J. 2014 Feb 3;16(1):79-90.
23. Mergler S, Derckx R, Reinach PS, Garreis F, Böhm A, Schmelzer L, Khajavi N, Riechardt A. Calcium regulation by temperature-sensitive transient receptor potential channels in human uveal melanoma cells, Cell signaling Journal, 2013 Sep;26(1):56-69.
24. Skrzypski M, Kakkassery M, Mergler S, Grötzinger C, Khajavi N, Sassek M, Szczepankiewicz D, Wiedenmann B, Nowak KW, Strowski MZ. Activation of TRPV4 channel in pancreatic INS-1E beta cells enhances glucose-stimulated insulin secretion via calcium-dependent mechanisms. FEBS Lett, 2013 Oct;587(19):3281-7