AG Dietrich
Identifikation pharmakologischer Zielstrukturen in pathophysiologischen Mechanismen
Leitung
Prof. Dr. Alexander Dietrich
Forschung
In der Abteilung Experimentelle Pharmakotherapie werden pharmakologische Zielstrukturen in pathophysiologischen Mechanismen identifiziert. Ziel ist es, einmal durch Applikation von Aktivatoren oder Blockern dieser Zielstrukturen therapeutisch, zuerst im Tierversuch und später auch im Patienten, eingreifen zu können. Als Modellsystem dient die Maus, in der durch molekularbiologische Methoden Gene zerstört werden (sog. gendefiziente oder „knock-out“ Mausmodelle), um die Auswirkungen des fehlenden Proteinprodukts auf die Physiologie und Pathophysiologie verschiedener Organsystem untersuchen zu können.
Ionenkanäle sind wichtige Angriffspunkte von Medikamenten. Aus diesem Grund untersuchen wir Funktionen der „transient receptor potential“ (TRP)-Kanäle bei der Entstehung von Erkrankungen der Lunge (1, 2) (Abb. 1).
Als Mitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL) und mit finanzieller Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) (Transregio-Collaborative Research Center 152, Graduiertenkolleg 2338) konnten wir bereits vielfältige Rollen von TRP-Kanälen in der Lunge identifizieren. In primären murinen Lungenfibroblasten wird TRPC6 nach Applikation des Zytokins „transforming growth factor beta" (TGF-β) exprimiert und fördert die Myofibroblastendifferenzierung und die Ausbildung einer Lungenfibrose (3), während der TRPA1- Kanal die Myofibroblastendifferenzierung von primären humanen Lungenfibroblasten unterdrückt (4). Früher konnten wir bereits die essentielle Rolle des Kanals bei der akuten hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion (aHPV oder dem „Euler-Liljestrand-Reflex“) pulmonaler arterieller glatter Muskelzellen nachweisen (5). So entwickeln TRPC6-defiziente Mäuse eine lebensbedrohliche akute arterielle Hypoxämie als Folge einer partiellen Lungenblockade.
Neben den glatten Muskelzellen sind die Endothelzellen der Lungenblutgefäße unverzichtbar für den pulmonalen Gasaustausch. Wir konnten zeigen, dass ein Fehlen des TRPC6-Kanals TRPC6-defiziente Mauslungen vor der sog. Ischämie-Reperfusions induzierten Ödembildung schützt. Dieser Schaden kann beim Transport der nicht-durchbluteten (=ischämischen) Lungen und der folgenden Transplantation in einen Patienten auftreten und endet oft tödlich. In den frühen Phasen des Schadens ist eine TRPC6-vermittelte Erhöhung der Endothelzellpermeabilität wichtig, die in den TRPC6-defizienten Endothelzellen vermindert ist (siehe 6). Interessanterweise konnten wir mit einem spezifischen TRPC6-Inhibitor aus dem Labor von Prof. Michael Schäfer, Universität Leipzig, das durch Ischämie und Reperfusion induzierte Ödem in der Mauslunge bereits reduzieren (7).
Ein anderer TRP-Kanal (TRPV4) wird im alveolären Epithel exprimiert (Abb. 2) und sorgt für eine Versorgung mit sog. Surfactant zum Schutz und zur verbesserten Sauerstoffaufnahme. In Abwesenheit des TRPV4-Kanals kommt es in alternden Mäusen zu einer vermehrten Zerstörung der Struktur der Lungenbläschen (Alveole) durch Emphysem-artige Veränderungen, die auch - im Gegensatz zur TRPC6-defizienten Lunge - zu einer Erhöhung der Ischämie-Reperfusions induzierten Ödembildung führen (8).
Aus den von uns gesammelten Daten ergibt sich in Zukunft die Möglichkeit, TRP-Modulatoren zur therapeutischen Intervention bei Patienten mit Bluthochdruck, Lungenödem oder Lungenfibrose einzusetzen.
Abb. 1
Übersicht der von der AG Dietrich bisher identifizierten Funktionen von TRP-Kanälen in der Lunge.
Abb. 2
Expression des TRPV4-Kanals (grüne Fluoreszenz, kleines oberes Bild) im alveolären Epithel. Das alveoläre Epithel wurde mit Fluoreszenz-gekoppelten Antikörpern gegen das Markerprotein AQP-5 markiert (rote Fluoreszenz, im kleinen unteren Bild), so dass die Überlagerung in diesen Zellen (großes Bild) eine gelb bis orange Färbung ergibt (aus 8).
Laufende Projekte
TRP-Kanäle...
- in Lungen-Makrophagen
- für die Differenzierung des trachealen Epithels
- als Sensoren für Zigarettenrauchextrakt und Feinstaub
- für die Produktion und das Recycling von Lungen-Surfactant
- und ihre Funktion in der pulmonalen Endothelbarriere
Bitte kontaktieren Sie unser Labor per Email (alexander.dietrich@lrz.uni-muenchen.de), wenn Sie sich für unsere Arbeiten interessieren.
Leitung der AG Dietrich
Prof. Dr. rer. nat. Alexander Dietrich
Professur für Experimentelle Pharmakotherapie
Professur für Experimentelle Pharmakotherapie
Mitglieder der AG Dietrich
| Name | Telefon | Raum | Funktion | |
|---|---|---|---|---|
| Alt, Philipp | philipp.alt@lrz.uni-muenchen.de | +49 89 2180 73813 | A00.060 | Doktorand |
| Kiefmann, Martina | martina.kiefmann@lmu.de | +49 89 2180 73813 | A00.060 | Wissenschaftliche Mitarbeiterin |
| Kirmayer, Benedikt | b.kirmayer@lmu.de | +49 89 2180 73813 | A00.060 | CTA |
| Müller, Isabel | isabel.mueller@lrz.uni-muenchen.de | +49 89 2180 73813 | A00.060 | Doktorandin |
| Schaller, Lena | Lena.Schaller@lmu.de | +49 89 2180 73813 | A00.060 | Doktorandin |
| Singh, Randhwaj Pratap | R.Singh@lmu.de | +49 89 2180 73813 | A00.060 | Doktorand |
Ausgewählte Referenzen
1. Dietrich, A. (2019) Modulators of Transient Receptor Potential (TRP) Channels as Therapeutic Options in Lung Disease. Pharmaceuticals 12:23. DOI: 10.3390/ph12010023.
2. Müller, I., Alt, P., Rajan, S., Schaller, L., Geiger, F., Dietrich, A. (2022). Transient Receptor Potential (TRP) Channels in Airway Toxicity and Disease: An Update. Cells 11:2907. DOI: 10.3390/cells11182907.
3. Hofmann, K., Fiedler, S., Vierkotten, S., Weber, J., Klee, S., Jia, J., Zwickenpflug, W., Flockerzi, V., Storch, U., Yildirim, A.Ö., Gudermann, T., Königshoff, M., Dietrich, A. (2017). Classical transient receptor potential (TRPC6) channels support myofibroblast differentiation and development of experimental pulmonary fibrosis. Biochem Biophys Acta 1863: 560-568. DOI: 10.1016/j.bbadis.2016.12.002
4. Geiger, F., Zeitlmayr; S., Staab-Weijnitz, C.A., Rajan, S., Breit, A., Gudermann, T., Dietrich, A. (2023). An Inhibitory Function of TRPA1 Channels in TGF-β1-driven Fibroblast to Myofibroblast Differentiation. Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol. 68: 314. DOI: 10.1165/rcmb.2022-0159OC
5. Weissmann*, N., Dietrich*, A., Fuchs, B., Kalwa, H., Ay, M., Dumitrascu, R., Olschewski, A., Mederos y Schnitzler, M., Ghofrani, H.A., Schermuly, R.T., Pinkenburg, O., Seeger, W., Grimminger, F. and Gudermann, T. (2006). Classical transient receptor potential channel 6 (TRPC6) is essential for hypoxic pulmonary vasoconstriction and alveolar gas exchange. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103, 19093. DOI:10.1073/pnas.0606728103. *equal contributing and corresponding authors.
6. Weissmann, N., Sydykov, A., Kalwa, H., Storch, U., Fuchs, B., Mederos y Schnitzler, M., Brandes, R.P., Grimminger, F., Meissner, M., Freichel, M., Offermanns, S., Veit, F., Pak, O., Krause, K.-H., Schermuly, R.T., Brewer, A.C., Schmidt, H.H.H.W., Seeger, W., Shah, A.M., Gudermann, T., Ghofrani, H.A. & Dietrich, A. (2012). Activation of TRPC6 channels is essential for ischemia–reperfusion-induced lung edema in mice. Nat. Commun. 3: 649. DOI: 10.1038/ncomms1660.
7. Häfner, S., Burg, F., Kannler, M., Urban, N., Mayer, P., Dietrich, A., Trauner, D., Broichhagen, J., Schaefer. M. (2018). A (+)-Larixol Congener with High Affinity and Subtype Selectivity toward TRPC6. ChemMedChem 13:1028. Doi: 10.1002/cmdc.201800021.
8. Weber, J., Rajan, S., Schremmer, C., Chao, Y.K., Krasteva-Christ, G., Kannler, M., Yildirim, A.Ö., Brosien, M., Schredelseker, J., Weissmann, N., Grimm, C., Gudermann, T., Dietrich, A. (2020). TRPV4 channels are essential for alveolar epithelial barrier function as protection from lung edema. JCI Insight 5:e134464. doi: 10.1172/jci.insight.134464.
Alle Literaturangaben zu finden unter PubMed.