AG Braun

Leitung

Dr. rer. nat. Atilla Braun

Forschung

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Ionentransportmechanismen in Megakaryozyten und Blutplättchen

Hämodynamische Veränderungen, die durch den Blutfluss verursacht werden, führen zu einer mechanischen Belastung der Blutzellen und der Gefäßwände. Erhöhte Scherbelastung kann Thrombozyten und andere zirkulierende Zellen aktivieren und so die rasche Aktivierung von Rezeptoren, Kalziumkanälen und damit verbundenen Signalmechanismen auslösen. Scherbelastung kann auch die Faltung extrazellulärer Moleküle verändern und mechanosensitive Rezeptoren und Kalziumkanäle direkt aktivieren. Die mechanische Bewegung der extrazellulären Matrix und des intrazellulären kortikalen Aktin-Zytoskeletts kann die Konformation von Thrombozytenrezeptoren verändern und Kanalporen in der Plasmamembran öffnen. Mechanosensitive Thrombozytenrezeptoren und ihre nachgeschalteten Signalereignisse und Stoffwechselprodukte können auch indirekt Kalziumkanäle aktivieren. Während die molekulare Zusammensetzung der Mechanotransduktionswege bei Säugetieren bereits beschrieben wurde, sind die durch Scherstress induzierten Thrombozytenrezeptoren und ihr Zusammenspiel mit Kalziumkanälen noch nicht vollständig charakterisiert. Daher untersuchen wir die Rolle mechanosensitiver Thrombozytenrezeptoren und Kalziumkanäle bei der Thrombozytenaktivierung und in verschiedenen Krankheitskontexten wie der arteriellen Thrombusbildung.

Vorgeschlagenes Modell der Mechanotransduktion in Blutplättchen. Die scherungsabhängige Aktivierung des GPIbα-Rezeptors moduliert das Mechano-Signal mit PI3-Kinase an Piezo1. Mechanische Membrandehnung öffnet die Kanalpore von Piezo1 und der anschließende Ca2+-Einstrom verstärkt die Degranulation und die Calpain-Aktivitäten. Der Piezo1-vermittelte Ca2+-Einstrom stimuliert purinerge Reaktionen durch Granulatsekretion und anschließende ATP/ADP-Freisetzung und aktiviert auch die TMEM16F-vermittelte PS-Exposition. Die TMEM16F-induzierte Thrombozytenschwellung steigert die Piezo1-Aktivität weiter. Calpain spaltet Talin und andere Mitglieder des Aktin-Zytoskeletts, aktiviert dadurch αIIbβ3-Integrine und moduliert die Funktionen von Myosin II und COTL1. Calpain spaltet STIM1 und andere Komponenten des SOCE-Komplexes und reguliert dadurch die ORAI1-Aktivität. Die Aktivität von Piezo1 wird wahrscheinlich durch die Verlagerung von SERCA zur Plasmamembran während des SOCE herunterreguliert. Die Rolle von GPVI und TRPV4 bei der Mechanotransduktion von Thrombozyten ist noch nicht geklärt; sie werden wahrscheinlich durch GPIbα bzw. αIIbβ3-Integrin aktiviert.

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Die durch den Thrombozytenrezeptor ausgelöste Aktivierung der Phospholipase C und die anschließende Hydrolyse von PIP2 zu IP3 und DAG ist ein zentrales Ereignis zur Modulation der Ca2+-Reaktionen während der Thrombozytenaktivierung. Die Erhöhung der zytoplasmatischen Ca2+-Konzentration erfolgt durch die Freisetzung von Ca2+ aus den IP3-empfindlichen intrazellulären Ca2+-Speichern, die sich im dichten tubulären System (DTS) befinden. Die Erschöpfung der Ca2+-Speicher und die Erhöhung der DAG-Produktion induzieren den Ca2+-Eintrittsmechanismus über speichergesteuerte Ca2+-Kanäle (SOC) bzw. DAG-empfindliche rezeptorgesteuerte Ca2+-Kanäle (ROC). In den letzten zehn Jahren hat sich unsere Forschungsgruppe stark darauf konzentriert, den molekularen Mechanismus von SOCE und ROCE anhand von Blutplättchen zu verstehen, die aus genetisch veränderten Mäusen isoliert wurden. Wir identifizierten die physiologische Rolle des Ca2+-Sensors Stromal Interaction Molecule 1 (STIM1) und des Ca2+-Kanals ORAI1 als Hauptvermittler von SOCE in Blutplättchen. Unsere Ergebnisse zeigten auch, dass TRPC6 der wichtigste DAG-empfindliche ROC-Kanal in Blutplättchen ist. Unter pathophysiologischen Bedingungen konnten wir die Isoformen STIM1 und ORAI1 als wichtige Akteure bei der Bildung von arteriellen Thromben identifizieren, die in vivo zur Entstehung von Schlaganfällen beitragen. Interessanterweise erwiesen sich die Funktionen von STIM2 und ORAI2 in Blutplättchen als redundant, regulieren aber das neuronale SOCE im Mäusegehirn. Anhand von Knockout-Mausmodellen für verschiedene Kanalopathien untersuchen wir die Mechanismen des Ca2+-Eintritts und ihre Signalwege unter verschiedenen pathophysiologischen Bedingungen in vivo.

Die Rolle der Kanäle bei der Ca2+-Homöostase in Blutplättchen. Bei der Aktivierung von Blutplättchen wirken die meisten plättchenaktivierenden Rezeptoren (P2Y1, P2Y12, PAR1, PAR4, TP, 5-HT2A, GPVI, CLEC-2, P2Y12) durch die Stimulierung der Phospholipase C (PLC) β- und γ-Isoformen, die die Hydrolyse von Phosphatidyl-4,5-Bisphosphat (PIP2) zu Diacylglycerin (DAG) und Inositol-1,4,5-Trisphosphat (IP3) katalysieren. IP3 setzt Ca2+ aus den intrazellulären Speichern frei und die STIM1-Polymerisation öffnet Orai1-Kanäle in der Plasmamembran, ein Prozess, der als speichergesteuerter Ca2+-Eintrag (SOCE) bezeichnet wird. Im Gegensatz dazu wird der rezeptorgesteuerte Ca2+-Eintrag (ROCE) hauptsächlich durch ATP und DAG reguliert. Der TRPC6-Kanal ist der Hauptregulator des DAG-vermittelten ROCE. Der ATP-aktivierte P2X1 Ca2+-permeable Kanal und der Na+/Ca2+-Austauscher (NCX) tragen zum Anstieg des intrazellulären Ca2+ ([Ca2+]i) bei. Ca2+ kann durch die Ca2+-ATPasen SERCA und PMCA zurück in die Speicher oder durch die Plasmamembran an die Außenseite der Blutplättchen gepumpt werden. Thrombozyten exprimieren einen konstitutiv aktiven Mg2+- und Ca2+-durchlässigen Kanal TRPM7. Die Kinase-Domäne dieses Kanals aktiviert auch die PLC-Signalisierung und induziert SOCE in Thrombozyten.

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Obwohl seit mehr als 50 Jahren bekannt ist, dass eine verminderte Mg2+-Aufnahme häufig zu unausgewogenen Ca2+-Reaktionen in Säugetierzellen führt, sind die molekularen Akteure hinter diesem Prozess noch nicht identifiziert. Eine gestörte Mg2+-Homöostase wird bei vielen kardiovaskulären Erkrankungen beschrieben, insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen, akutem Myokardinfarkt, Bluthochdruck und Schlaganfall. Wir konnten den TRPM7-Kanal als einen wichtigen Regulator der Mg2+-Homöostase in Megakaryozyten der Maus identifizieren. Eine gestörte Kanalaktivität von TRPM7 führte bei Mäusen und menschlichen Patienten zu Makrothrombozytopenie, die mit einer abnormen Myosin-IIa-Funktion und Thrombozytenproduktion einherging. Andererseits fanden wir heraus, dass die Kinase-Domäne von TRPM7 während der Thrombozytenaktivierung die Entleerung von Ca2+-Speichern moduliert und SOCE aktiviert, was darauf hindeutet, dass TRPM7 je nach dem physiologischen Zustand der Zelle sowohl die Mg2+- als auch die Ca2+-Homöostase in diesen Zellen regulieren kann. Wir untersuchen die durch TRPM7 vermittelten Signale in Megakaryozyten und Blutplättchen weiter.

Ein weiterer wichtiger Nährstoff, Zink (Zn2+), zirkuliert ebenfalls im Blutplasma, aber nur in geringen Mengen in freier Stoffwechselform, die von den Blutplättchen und anderen Blutzellen aufgenommen werden kann. Eine verringerte Zn2+-Aufnahme im Körper führt zu veränderten Thrombozytenaggregationsreaktionen und einer beeinträchtigten Hämostase, während die intrazelluläre Chelatbildung von Zn2+ in Thrombozyten Tyrosinphosphorylierungskaskaden, Thrombozytenreaktivität und Aggregationsreaktionen hemmt. Frühere Ergebnisse zeigten, dass die Inkubation von Thrombozyten mit einem Zn2+-Zusatz den intrazellulären Zn2+-Spiegel und auch die Granula erhöht, was auf die Existenz von Mechanismen der Zn2+-Aufnahme und -Speicherung hinweist, obwohl der molekulare Mechanismus des Zn2+-Transports und der Speicherung in Megakaryozyten und Thrombozyten noch unbekannt ist. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Zn2+-Konzentration im Blutserum höher ist als im Plasma, was darauf hindeutet, dass aktivierte Blutplättchen während der Blutgerinnung eine erhebliche Menge an gespeichertem Zn2+ freisetzen können. Um diese Prozesse zu untersuchen, isolierten wir Blutplättchen aus Mausmodellen für Speicherpoolstörungen (SPD) und stellten eine abnorme Speicherung und Freisetzung von Zn2+ fest, die sich auch bei menschlichen SPD-Patienten bestätigte. Eine gestörte Zn2+-Freisetzung könnte sich negativ auf die Fibrinbildung auswirken. Daraus schlossen wir, dass die sekretorischen Granula, die Zn2+ speichern, zur Blutgerinnung beitragen. Wir identifizierten mehrere Zn2+-Transporter in Megakaryozyten und Thrombozyten, die an verschiedenen Signalfunktionen dieser Zelltypen beteiligt sein könnten. Unter Verwendung verschiedener Knockout- und Knockin-Zellen und Thrombozyten untersuchen wir Zn2+-abhängige pathologische Prozesse in Mäusen und Menschen.

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