AG Adler
Leitung
Prof. Dr. med. vet. Heiko Adler
Wissenschaftlicher Schwerpunkt
Synergien zwischen Virusinfektionen und toxischen Expositionen bei Lungenkrankheiten
Die menschlichen Gammaherpesviren Epstein-Barr-Virus (EBV) und Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV) werden mit einer Reihe von Tumoren und lymphoproliferativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wird angenommen, dass Gammaherpesviren ursächlich an einer Reihe von chronischen Krankheiten, einschließlich chronischer Lungenerkrankungen, beteiligt sind. Aufgrund der Speziesspezifität der Gammaherpesviren sind die pathogenetischen Untersuchungen der menschlichen Infektionen begrenzt. Das Murine Gammaherpesvirus 68 (MHV-68), ein Nagetier-Gammaherpesvirus, ermöglicht es, die Pathogenese einer Gammaherpesvirus-Infektion in der Maus zu untersuchen, einem Modell, das sich für genetische Manipulationen eignet. In unseren Forschungsprojekten nutzen wir die Infektion von Mäusen mit MHV-68, um die Pathogenese von Gammaherpesviren zu untersuchen, insbesondere die Rolle von Gammaherpesvirus-Infektionen in der Pathophysiologie chronischer Lungenerkrankungen.
Wichtigste Projekte
1) Virus-induziertes Modell der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF)
Wir verwenden die MHV-68-Infektion von Mäusen, um die virusbedingte Lungenfibrose zu untersuchen. Im Einzelnen untersuchen wir i) die Pathophysiologie der IPF, ii) bestimmen molekulare Mechanismen, die an der Zerstörung der geschädigten Lunge beteiligt sind, und iii) testen und definieren neue therapeutische Strategien.
2) Wechselwirkung von Herpesviren mit Umweltschadstoffen (in Zusammenarbeit mit Dr. T. Stoeger, Helmholtz München)
Wir untersuchen die Wechselwirkung zwischen Umweltschadstoffen und persistenten Virusinfektionen. So ist beispielsweise bekannt, dass das Einatmen von Nanopartikeln (NP) nachteilige Reaktionen im Atmungssystem auslöst, z. B. erhöhte Raten chronischer Lungenerkrankungen wie COPD-Exazerbationen bei Verkehrsemissionen oder sogar Krebs und Fibrose bei lungengängigen Fasern. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass eine Infektion mit Herpesviren zur Entwicklung einer Lungenfibrose beitragen kann. Da jeder Mensch dauerhaft mit Herpesviren infiziert ist, postulieren wir, dass die Kombination von NP-Exposition und anhaltender Virusinfektion zu einer chronischen Lungenerkrankung führen kann. Daher untersuchen wir, ob das Zusammenspiel von NP und Virusinfektion zu einer schwereren Erkrankung führt als die Exposition gegenüber jedem Faktor allein. Wir werden die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen ermitteln und anschließend versuchen, neue therapeutische Strategien zu entwickeln.
3) Virusinfektion als „second hit“ bei bereits bestehenden endogenen Verletzungen (in Zusammenarbeit mit Prof. A. Guenther, Universität Gießen und Lungenzentrum Marburg)
Ein Kennzeichen der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) sind Störungen des endoplasmatischen Retikulums (ER) und Apoptose in Typ-II-Alveolarepithelzellen (AECII). In diesem Projekt untersuchen wir die MHV-68-Infektion in transgenen Mäusen mit AECII-spezifischer Chop-Überexpression. Insbesondere werden wir analysieren, ob dieses Mausmodell eine Lungenfibrose in Abwesenheit oder Anwesenheit einer MHV-68-Infektion als zweiten profibrotischen Stimulus entwickelt.
4) Die Rolle von Transient Receptor Potential (TRP)-Kanälen bei der virusinduzierten Lungenfibrose (in Zusammenarbeit mit Prof. A. Dietrich, Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie)
Mehrere TRP-Kanäle werden in den Atemwegen exprimiert, wo sie in einer Vielzahl von Zellen sowohl unter gesunden als auch unter kranken Bedingungen, z. B. bei Lungenfibrose, vielfältige Funktionen haben. In diesem Projekt wollen wir die kombinierte Wirkung von gestörten TRP-Kanalfunktionen und Virusinfektionen auf die Entwicklung chronischer Lungenerkrankungen untersuchen.
5) Virusinfektionen bei neonatalen chronischen Lungenerkrankungen (in Zusammenarbeit mit Prof. A. Hilgendorff, Carl von Ossietzky Universität Oldenburg)
Frühgeborene Säuglinge benötigen aufgrund der funktionellen und strukturellen Unreife ihrer Lungen eine verlängerte Sauerstoffzufuhr und/oder mechanische Beatmung. Obwohl lebensrettend, kann das beschriebene Behandlungsschema, insbesondere im Zusammenhang mit prä- und postnatalen Infektionen, zur Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) führen, der neonatalen Form einer chronischen Lungenerkrankung. Die Erkrankung ist durch eine gestörte Entwicklung des Gasaustauschbereichs, einen umfassenden Matrixumbau sowie Entzündungsprozesse und eine veränderte Wachstumsfaktor-Signalübertragung gekennzeichnet. In diesem Projekt untersuchen wir die Rolle von Virusinfektionen bei der Entwicklung der BPD.
Leitung der AG Adler
Ausgewählte Publikationen
H. Adler, Beland, J.L., Del-Pan, N.C., Kobzik, L., Brewer, J., Martin, T.R. and Rimm, I. J.: Suppression of Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) induced pneumonia in mice by inhibition of inducible nitric oxide synthase (iNOS, NOS2). (Journal of Experimental Medicine, 185 (1997): 1533-1540)
H. Adler, Beland, J.L., Kozlow, W., Del-Pan, N.C., Kobzik, L., and Rimm, I.J.: A role for transforming growth factor-beta 1 in the increased pneumonitis in murine allogeneic bone marrow transplant recipients with graft-versus-host disease after pulmonary herpes simplex virus-type 1 infection. (Blood, 92 (1998): 2581-2589)
H. Adler, Messerle, M., Wagner, M., and Koszinowski, U.H.: Cloning and mutagenesis of the murine gammaherpesvirus 68 genome as an infectious bacterial artificial chromosome. (Journal of Virology, 74 (2000): 6964-6974)
P.G. Stevenson, J.S. May, X.G. Smith, S. Marques, H. Adler, U.H. Koszinowski, J.P. Simas, and Efstathiou, S.: K3-mediated evasion of CD8+ T cells aids amplification of a latent g-herpesvirus (Nature Immunology, 3 (2002): 733-740).
S. Andreansky, H. Liu, H. Adler, U.H. Koszinowski, S. Efstathiou, and P.C. Doherty: The limits of protection by “memory” T cells in Ig-/- mice persistently infected with a g-herpesvirus (Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 101 (2004): 2017-2022).
W. V. Bonilla, A. Fröhlich, K. Senn, S. Kallert, M. Fernandez, S. Johnson, M. Kreutzfeldt, A. N. Hegazy, C. Schrick, P. G. Fallon, R. Klemenz, S. Nakae, H. Adler, D. Merkler, M. Löhning and D. D. Pinschewer: The Alarmin Interleukin-33 Drives Protective Antiviral CD8+ T Cell Responses (Science, 335 (2012): 984-989. doi: 10.1126/science.1215418).
C. Sattler, B. Steer, and H. Adler: Multiple lytic origins of replication are required for optimal gammaherpesvirus fitness in vitro and in vivo (PLoS Pathogens, 12 (3) (2016): e1005510. doi: 10.1371/journal.ppat.1005510).
C. Sattler, F. Moritz, S. Chen, B. Steer, D. Kutschke, M. Irmler, J. Beckers, O. Eickelberg, P. Schmitt-Kopplin, H. Adler* and T. Stoeger*: Nanoparticle exposure reactivates latent herpesvirus and restores a signature of acute infection (Particle and Fibre Toxicology, 14 (2017): 2. doi: 10.1186/s12989-016-0181-1). * (shared last authorship)
C.G.K. Ziegler, Allon, S.J., […], Adler, H., […], Shalek, A.K., Ordovas-Montanes, J., HCA Lung Biological Network: SARS-CoV-2receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. (Cell (2020): 181(5): 1016-1035.e19. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.035).
J.D. Speidel, S. Gilles, B. Steer, B. Vafadari, D. Rauer, C. Traidl-Hoffmann, and H. Adler: Pollen induce reactivation of latent herpesvirus and differentially affect infected and uninfected murine macrophages. (Allergy (2021): 76(5): 1539-1542. doi: 10.1111/all.14587).
L. Han, V. Haefner, Y. Yu, B. Han, H. Ren, M. Irmler, J. Beckers, Q. Liu, A. Feuchtinger, A. O. Yildrim, H. Adler*, T. Stoeger*: Nanoparticle exposure triggered virus reactivation induces lung emphysema in mice. (ACS Nano (2023): https://doi.org/10.1021/acsnano.3c04111). * (shared last authorship)