Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Erhebung, Analyse und systemmedizinischen Integration verschiedener Omics-Daten von malignen Tumoren. Schwerpunkte liegen hierbei auf der Auswertung von histologischen Bilddaten sowie von molekularen Informationen wie genomischen, epigenetischen, transkriptomischen und proteomischen Analysen. Durch die Verwendung verschiedener bioinformatischer Methoden sowie künstlicher Intelligenz erhoffen wir uns die Komplexität von Tumoren besser zu verstehen und damit zu einer besseren Diagnostik und Therapie von bösartigen Erkrankungen beitragen zu können.
Digitale Pathologie & KI
Automatisierte Zellkerndetektion
In der Pathologie stellt die mikroskopische Untersuchung von hauchdünnen Gewebeschnitten weiterhin die wichtigste Methode bei der alltäglichen Diagnosefindung dar. Diese Bilder können jedoch weit mehr Informationen enthalten als das menschliche Auge zu erkennen vermag. Mit Methoden des maschinellen Lernens lassen sich beispielsweise Rückschlüsse auf bestimmte molekulare Eigenschaften eines Tumors ziehen oder prognostisch relevante Faktoren identifizieren. Durch die Verwendung erklärbarer künstlicher Intelligenz lassen sich die für die Klassifikation relevanten Bildareale beispielsweise pixelgenau als so genannte Heatmap darstellen. Wir kooperieren hierbei eng mit der Arbeitsgruppe von Prof. Klaus-Robert Müller an der Technischen Universität (TU) Berlin.
Proteomics
Massenspektrometrie
Proteine (umgangssprachlich auch als Eiweiße bekannt) sind die grundlegenden molekularen Werkzeuge unserer Zellen. Sie übertragen beispielsweise Informationen, transportieren andere Stoffe oder wehren Krankheitserreger ab. Die Gesamtheit aller Proteine des Körpers wird „Proteom“ genannt. Bei bösartigen Tumorerkrankungen kommt es durch Mutationen innerhalb des Erbguts auch zur Veränderung des Aufbaus und der Struktur von Proteinen, wodurch diese ihre normale Funktion verlieren (z.B. Regulation der Zellteilung), oder auch plötzlich unreguliert dauerhaft aktiv sein können (z.B. dauerhafte Übertragung eines Wachstumsreizes). Durch die Bestimmung des Proteoms mittels massenspektrometrischer Methoden können tiefe Einblicke in die Aktivierung bestimmt Signalwege gewonnen werden. Wir kooperieren hierbei eng mit der Arbeitsgruppe von Dr. Philipp Mertins am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin.
Unter DNA-Methylierung versteht man eine dynamische, so genannte epigenetische Modifikation des Erbgutes, die eine zentrale Rolle dabei spielt welche Abschnitte des Erbgutes abgelesen und als Proteine hergestellt werden. Aus diagnostischer Sicht ist vor allem interessant, dass sich verschiedene Tumoren auch durch unterschiedliche genomweite DNA-Methylierungsprofile unterscheiden lassen, wodurch die konventionelle Diagnostik in schwierigen Fällen zukünftig entscheidend unterstützt werden könnte. Hierfür wird zunächst das DNA-Methylierungsprofil von verschiedenen Referenztumoren bestimmt und dann ein Computeralgorithmus darauf trainiert, diese spezifischen Signaturen zu erkennen. In unserer Arbeitsgruppe kommen hierfür sowohl arraybasierte Techniken als auch Sequenziermethoden (Bisulfitsequenzierung) zum Einsatz.
Bei der Entwicklung und dem Wachstum von Tumoren spielen neben den Krebszellen selbst auch Zellen des Immunsystem und des umgebenden Weichgewebes eine wichtige Rolle. Bei den bislang üblichen molekularen „bulk“ Methoden werden diese gemeinsam analysiert und eine Auftrennung zellspezifischer Informationen ist nur annäherungsweise mittels bioinformatischer Verfahren möglich. Einzelzellanalysen hingegen erheben das Profil aller Zellen getrennt, wodurch ein tieferer Einblick in die jeweiligen Eigenschaften verschiedener Zellpopulationen möglich wird und Tumorheterogenität besser aufgelöst werden kann. Unsere Arbeitsgruppe etabliert derzeit Methoden zur Analyse von genomischen, transkriptomischen und epigenetischen Informationen aus Einzelzellen.
Die Markierung von bestimmten Oberflächenstrukturen mittels spezifischer Antikörper erlaubt eine exaktere Subtypisierung aller Zellen eines Tumors. Die Multiplex Immunfluoreszenz kann hierbei zahlreiche verschiedene Marker auf einem Gewebeschnitt markieren und dabei nicht nur Auskünfte über die zelluläre Zusammensetzung eines Tumors geben, sondern auch Einblicke in die räumliche Interaktion zwischen den Zellen ermöglichen.
Single-cell gene regulatory network prediction by explainable AI Keyl P, Bischoff P, Dernbach G, Bockmayr M, Fritz R, Horst D, Blüthgen N, Montavon G, Müller KR, Klauschen F. Nucleic Acids Res. 2023 Jan 11:gkac1212. doi: 10.1093/nar/gkac1212.
DNA methylation-based classification of sinonasal tumors Jurmeister P, Glöß S, Roller R, Leitheiser M, Schmid S, Mochmann LH, Payá Capilla E, Fritz R, Dittmayer C, Friedrich C, Thieme A, Keyl P, Jarosch A, Schallenberg S, Bläker H, Hoffmann I, Vollbrecht C, Lehmann A, Hummel M, Heim D, Haji M, Harter P, Englert B, Frank S, Hench J, Paulus W, Hasselblatt M, Hartmann W, Dohmen H, Keber U, Jank P, Denkert C, Stadelmann C, Bremmer F, Richter A, Wefers A, Ribbat-Idel J, Perner S, Idel C, Chiariotti L, Della Monica R, Marinelli A, Schüller U, Bockmayr M, Liu J, Lund VJ, Forster M, Lechner M, Lorenzo-Guerra SL, Hermsen M, Johann PD, Agaimy A, Seegerer P, Koch A, Heppner F, Pfister SM, Jones DTW, Sill M, von Deimling A, Snuderl M, Müller KR, Forgó E, Howitt BE, Mertins P, Klauschen F, Capper D. Nat Commun. 2022 Nov 28;13(1):7148. doi: 10.1038/s41467-022-34815-3.
Patient-level proteomic network prediction by explainable artificial intelligence Keyl P, Bockmayr M, Heim D, Dernbach G, Montavon G, Müller KR, Klauschen F. NPJ Precis Oncol. 2022 Jun 7;6(1):35. doi: 10.1038/s41698-022-00278-4.
Morphological and molecular breast cancer profiling through explainable machine learning Binder A, Bockmayr M, Hägele M, Wienert S, Heim D, Hellweg K, Ishii M, Stenzinger A, Hocke A, Denkert C, Müller KR, Klauschen F. Nat Machine Intelligence. 2021 (3)355-366 doi:10.1038/s42256-021-00303-4
Single-cell RNA sequencing reveals distinct tumor microenvironmental patterns in lung adenocarcinoma Bischoff P, Trinks A, Obermayer B, Pett JP, Wiederspahn J, Uhlitz F, Liang X, Lehmann A, Jurmeister P, Elsner A, Dziodzio T, Rückert JC, Neudecker J, Falk C, Beule D, Sers C, Morkel M, Horst D, Blüthgen N, Klauschen F. Oncogene. 2021 Dec;40(50):6748-6758. doi: 10.1038/s41388-021-02054-3.
Comprehensive micro-scaled proteome and phosphoproteome characterization of archived retrospective cancer repositories Friedrich C, Schallenberg S, Kirchner M, Ziehm M, Niquet S, Haji M, Beier C, Neudecker J, Klauschen F, Mertins P. Nat Commun. 2021 Jun 11;12(1):3576. doi: 10.1038/s41467-021-23855-w.
