Emmy Noether Nachwuchsgruppen

Emmy Noether-Nachwuchsgruppe: Das alternde Herz: Identifikation neuer Biomarker des Alterns und Evaluation neuer Behandlungsansätze
Projektleiter: Dr. Daniel Reichart
Einrichtung: Medizinische Klinik und Poliklinik I
Förderung: seit 2023

Webseite: Projektbeschreibung GEPRIS
Themen: Seit Jahrzehnten nimmt die Lebenserwartung weltweit kontinuierlich zu. In Deutschland ist aktuell bereits jeder zweite älter als 45 Jahre, jeder fünfte über 66 Jahre – Tendenz steigend. Gleichzeitig stellt das Alter auch ein deutliches Risiko für chronische Leiden wie Krebs ebenso wie für neurodegenerative oder kardiovaskuläre Erkrankungen dar, wobei letztere dabei am häufigsten sind. Der Alterungsprozess des Herzens wird auf molekularer Ebene durch das Ungleichgewicht von schädlichen (z.B. DNA- oder epigenetische Veränderungen, zelluläre Seneszenz) und reparierenden Mechanismen hervorgerufen, wodurch es zu einem schrittweisen Verlust der zellulären Widerstandsfähigkeit und Integrität kommt. Dies führt schlussendlich zu einer erhöhten Vulnerabilität gegenüber Herzerkrankungen mit nachfolgender Herzdysfunktion. Trotz gleichen chronologischen Alters zweier Individuen, kann durch die heterogene Expression dieser molekularen Prozesse das Altern der beiden unterschiedlich schnell verlaufen; es resultieren somit zwei verschiedene biologische Alter. Bei der Einzelzell-RNA-Sequenzierung („single cell RNA sequencing“) wird das Genexpressionsmuster einzelner Zelle gemessen, was die Heterogenität der Zelltypen des Herzens mit hoher Sensitivität charakterisieren lässt. Um alle verschieden großen Herzzelltypen (insbesondere die Kardiomyozyten) abgreifen zu können, müssen vor den Einzelzellmessungen die Zellkerne („single nucleus RNA sequencing“, snRNA-seq) extrahiert werden. Mit Hilfe von snRNA-seq wurde zunächst das gesunde, später dann das erkrankte menschliche Herz kartografiert. In erkrankten Herzen mit systolischer Dysfunktion zeigte sich z.B. eine reduzierte Anzahl von Kardiomyozyten und ein sekretorischer Phänotyp der Fibroblasten, der die Fibrosierung im Herzen befördert und somit ein „adverse cardiac remodeling“ hervorruft. Neben der RNA-Messung – in einzelnen Zellnuklei oder direkt in Geweben – ist auch die gleichzeitige Darstellung der Chromatinöffnung auf Einzelzellebene möglich, was zusätzliche Einblicke in die epigenetische Regulation zulässt. Durch die Kombination der beiden Methoden soll nun das gesunden, alternde Herz des Menschen auf Einzelzellebene charakterisiert werden, um Alters-assoziierte Veränderungen der i) zellulären Komposition, ii) des Genexpressionsmusters und iii) des epigenetischen Musters darzustellen. So sollen molekulare Faktoren herausgestellt werden, die letztendlich die heterogenen Geschwindigkeit des biologischen Herzalterns bedingen; gleichzeitig sollen auch gemeinsame Merkmale des alternden und erkrankten Herzens eruiert werden. Hierzu werden Herzgewebe von gesunden Spendern verwendet und auf Einzelzellebene sequenziert. Die Ergebnisse werden mit alternden Wildtyp-Mäusen korreliert und validiert. Molekulare Signale, die Alters-assoziierte negative Effekte wie z.B. adverse cardiac remodeling“ triggern, sollen identifiziert und durch „small interfering“ RNAs (siRNAs) zunächst in vitro, später in vivo therapiert werden.

Quelle: GEPRIS

Emmy Noether-Nachwuchsgruppe: Multiomische Charakterisierung der Immunmechanismen der menschlichen Atheroprogression
Projektleiter: Dr. Marios Georgakis
Einrichtung: Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD)
Förderung: seit 2023

Webseite: Projektbeschreibung GEPRIS
Themen: Atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Die medizinische Behandlung von Atherosklerose hat sich in den letzten Jahrzehnten durch die Entwicklung wirksamer cholesterinsenkender Strategien und die aggressive Behandlung anderer vaskulärer Risikofaktoren dramatisch verbessert. Die Residualraten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind jedoch weiterhin unannehmbar hoch, was neue Behandlungsparadigmen zur Risikominderung erfordert. Umfangreiche Forschungsergebnisse belegen, dass eine Immunreaktion innerhalb der Arterienwand die Atheroprogression vorantreibt. Kürzlich durchgeführte klinische Studien haben den Machbarkeitsnachweis erbracht, dass immuntherapeutische Wirkstoffe das HKE-Risiko senken können. Die klinische Umsetzung atheroprotektiver Immuntherapien hinkt jedoch hinterher, da es an Medikamenten fehlt, die die der Atheroprogression zugrunde liegende Immunantwort genau modulieren, und an spezifischen Biomarkern der Atheroinflammation, die zur Personalisierung von Behandlungen verwendet werden könnten. Dieser Antrag konzentriert sich auf die Bewältigung dieser beiden Herausforderungen. Die übergeordneten Ziele sind die Erkennung neuer Wirkstoffziele für Immuntherapien und die Aufdeckung von Endophänotypen der Atheroinflammation. Indem ich eine durch meine frühere Arbeit etablierte Pipeline erweitere und skaliere, werde ich zunächst darauf abzielen, die HKE zugrunde liegenden Immunmchanismen zu analysieren, indem ich großangelegte proteomische, transkriptomische und metabolomische Einzelzelldaten nutz und sie mit genetischen Informationen verankere. Durch die Integration von Omics-Daten aus menschlichen atherosklerotischen Proben werde ich proteomische, transkriptomische und zelluläre endophänotypische Signaturen der Atheroinflammation untersuchen, die die Auswirkungen der Modulation vielversprechender Wirkstoffziele auf das HKE -Risiko vermitteln. Unter Verwendung modernster Einzelzell- und räumlicher Transkriptom-Technologien werde ich dann die molekularen Immunsignaturen menschlicher atherosklerotischer Plaques untersuchen, die die Atheroprogression widerspiegeln. Letztendlich werde ich durch die Integration dieser hochauflösenden molekularen Daten mit Carotis-MRT und peripheren Blutproteomikanalysen mittels maschinellen Lernens darauf abzielen, zugängliche in vivo Biomarker der Immunlandschaft der Atherosklerose zu erkennen. Die Ergebnisse der vorgeschlagenen Forschung werden den Weg für die klinische Umsetzung präziserer und personalisierter immuntherapeutischer Strategien ebnen, mit dem ultimativen Ziel, die globale Belastung durch HKE zu verringern.

Quelle: GEPRIS

Emmy Noether-Nachwuchsgruppe: Charakterisierung des genetischen Einflusses auf die interindividuelle Variabilität der Immunantwort im Menschen
Projektleiterin: Dr. Sarah Kim-Hellmuth
Einrichtung: Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital
Förderung: seit 2022

Webseite: Projektbeschreibung GEPRIS
Themen: Das menschliche Immunsystem spielt eine Schlüsselrolle in der Abwehr eindringender Keime, aber auch bei Autoimmun-, Krebs- und Stoffwechselerkrankungen sowie in Alterungsprozessen. Genomweite Assoziationsstudien dieser Erkrankungen haben Hunderte von genetischen Loci in Genen des Immunsystems identifiziert und deuten somit auch auf eine zentrale mechanistische Beteiligung des Immunsystems hin. Für die überwiegende Mehrheit dieser genetischen Varianten ist der Wirkmechanismus und die, bisher wenig untersuchte, jedoch offensichtlich entscheidende, Kontextabhängigkeit unbekannt. Diese zentralen Fragestellungen werden durch das hier vorgeschlagene Forschungsvorhaben bearbeitet. Das übergeordnete Ziel ist die Charakterisierung des genetischen Einflusses auf die menschliche Immunantwort, um unser Verständnis von krankheitsassoziierten Varianten zu verbessern und Fragen der Plastizität der Genomfunktion zu beantworten. Zu diesem Zweck werden wir zunächst die in vivo transkriptionelle Immunantwort mit long-read cDNA-Sequenzierung in einer Kohorte von 250 umfassend charakterisierten Teilnehmern einer Gelbfieber-Impfstudie untersuchen. Die Integration der Transkriptom-Daten mit den genetischen und systemimmunologischen Daten, die für diese Kohorte bereits zur Verfügung stehen, bietet eine einzigartige Grundlage, eine detaillierte Kartierung des genetischen Einflusses auf die Immunantwort zu erstellen. Dieser Ansatz soll als Blaupause dienen für die Aufarbeitung von Krankheitsassoziationen und stellt den Übergang dar von der genetischen Entdeckung hin zur funktionellen Interpretation, die letztendlich die klinische Anwendung ermöglichen wird.

Quelle: GEPRIS

Emmy Noether-Nachwuchsgruppe: Verständnis der molekularen Regulationsmechanismen von kombinatorischen Chromatin-Zuständen
Projektleiter: Dr. Guillermo Rodrigo Villaseñor Molina
Einrichtung: Lehrstuhl für Molekularbiologie, Biomedizinisches Centrum (BMC)
Förderung: seit 2021

Webseite: Projektbeschreibung GEPRIS
Themen: Zum Zeitpunkt des Schreibens wurden 22 Arten von Histonmodifikationen beschrieben, einschließlich Acetylierung, Citrullinierung, Methylierung, Phosphorylierung und Ubiquitinierung. Von mehr als 550 mögliche Histonmodifikationen auf acht modifizierbaren Aminosäureresten an etwa 138 Positionen auf fünf kanonischen Histonvarianten wurden bisher berichtet. Mehrere dieser Histonmodifikationen können auf demselben Nukleosom koexistieren, was zu einer immensen theoretischen Anzahl kombinatorischer Möglichkeiten führt. Bivalentes Chromatin und die damit verbundenen Histonmarkierungen sind möglicherweise das am besten beschriebene Beispiel für einen bisher bekannten kombinatorischen Chromatinzustand. Trotz jahrelanger intensiver Forschung an bivalentem Chromatin bleiben viele grundlegende Fragen offen. Wie wird bivalentes Chromatin in Stammzellen etabliert und aufrechterhalten? Wie wird bivalentes Chromatin offen gehalten und daher aktivierungsbereit? Sind die gleichen Faktoren mit bivalentem Chromatin in verschiedenen Zelltypen assoziiert? In den ersten beiden Zielen dieses Forschungsvorhabens wird meine Gruppe experimentelle und bioinformatische Ansätze kombinieren, um diese grundlegenden Fragen quantitativ und umfassend zu beantworten. Auf der experimentellen Seite wird meine Gruppe genomweite Assays mit modernen Strategien zur raschen Proteinentfernung kombinieren, um mechanistische Studien mit beispielloser zeitlicher Kontrolle unter definierten Bedingungen in Stammzellen von Mäusen durchzuführen. Im abschließenden Teil dieses Vorhabens werden wir uns auf neues Terrain wagen. Bis heute sind nur wenige Beispiele für neue kombinatorische Chromatinzustände bekannt. Diese Ergebnisse eröffnen jedoch die aufregende Möglichkeit für die Existenz von weiteren kombinatorischen Optionen in Säugetierzellen. Im dritten Ziel dieses Projektes wird mein Team einen robusten und quantitativen Chromatin-Proteomics-Ansatz verwenden, um enorme kombinatorische Möglichkeiten auf einzelnen Nukleosomen in drei verschiedenen Zelltypen zu untersuchen und neue Beispiele funktional charakterisieren. In Zukunft wird mein Team unseren Ansatz der Chromatin-Proteomik auf andere Zelltypen und Krebszellen ausweiten, um weitere kombinatorische Chromatin-Modifikationen aufzuklären.

Quelle: GEPRIS

Emmy Noether-Nachwuchsgruppe: Strukturelle und funktionelle Plastizität neuronaler Netzwerke im Hippokampus des jungen und alternden Gehirns
Projektleiter: Dr. Gregor-Alexander Pilz
Einrichtung: Lehrstuhl für Zellbiologie, Biomedizinisches Centrum (BMC)
Förderung: seit 2021

Webseite: Projektbeschreibung GEPRIS
Themen: Im gyrus dentatus des Hippocampus bilden neuronale Stammzellen ein Leben lang Neurone, sogenannte Körnerzellen. Im Verlauf dieser adulten Neurogenese migrieren die neu gebildeten Zellen, reifen aus und integrieren in das vorhandene Netzwerk des Hippocampus. Diese neu gebildeten Neurone spielen eine funktionelle Rolle in spezifischen Formen des Lernens. Zudem sind veränderte Raten der adulten Neurogenese mit Krankheiten des Neuropsychiatrischen Spektrums assoziiert. Um ein komplettes Bild der dynamischen adulten Neurogenese – von Teilung der Stammzelle bis zur Integration – zeichnen zu können, war es notwendig eine Technik zur kontinuierlichen Beobachtung der Stammzelle und ihrer Tochterzellen zu etablieren. Kontinuierliche 2 Photonen Mikroskopie durch ein Fenster oberhalb des Hippocampus ermöglicht eine genaue Beschreibung des Verhaltens neuronaler Stammzellen und auch die Aufnahme neuronaler Aktivität der Körnerzellen im wachen Tier. Nichtsdestotrotz bleiben wichtige Fragen, beispielsweise wie adult gebildete Neurone erfolgreich ausreifen und integrieren, oder welchen exakten Einfluss sie auf die Funktion des neuronalen Netzwerks im Hippocampus ausüben. Daher möchte ich drei entscheidende Fragen der adulten Neurogenese und der Funktion des Hippocampus bearbeiten. Ich werde mit chronischer Mikroskopie der Frage nachgehen, welche Voraussetzungen in Bezug auf Morphologie und Funktionalität für die erfolgreiche Integration junger Neurone entscheidend sind. Zudem werde ich Moleküle und physiologischen Bedingungen untersuchen welche die Integration positiv beeinflussen können. Während ihrer Ausreifung und Integration besitzen adult gebildete Neurone spezifische physiologische Eigenschaften und erfüllen spezielle Funktionen innerhalb des Netzwerks. Welche exakte Rolle adult gebildete Neurone in Informationsverarbeitung und Gedächtnisbildung des Hippocampus (DG – CA3) über den Verlauf ihrer Integration spielen ist bisher offen. Ich werde dies durch optische Aufnahme neuronaler Netzwerkaktivität bei gleichzeitiger gezielter Manipulation der Aktivität adult gebildeter Neuronen im Verhaltensexperiment untersuchen. Zu diesem Zweck wird ein Verhaltensexperiment welches spezifisch die Funktion des gyrus dentatus adressiert verwendet werden. Schwierigkeiten im Abrufen von alten, aber auch bei der Bildung von neuen Gedächtnisinhalten treten häufig im Alter auf. Gleichzeitig sinkt auch die Rate der adulten Neurogenese. Welche funktionelle Rolle die mit dem Alter abnehmenden neu gebildeten Neuronen in der Funktion des Hippocampus spielen wird ebenfalls mithilfe von in vivo Mikroskopie aufgeklärt werden. Zudem wollen wir untersuchen, ob eine Stimulation adulter Neurogenese, durch verschiedene physiologischen Interventionen, Funktionalität und Gedächtnisbildung im alternden Gehirn unterstützen oder wiederherstellen kann. Mit der Beantwortung dieser Fragen können wir ein kompletteres Bild der Rolle adulter Neurogenese in der Funktion des Hippocampus zeichnen.

Quelle: GEPRIS

Emmy Noether-Nachwuchsgruppe: Kooperation zwischen autoreaktiven B Zellen und Th17 Zellen während der Entstehung und Progression autoimmuner Entzündungsprozesse im ZNS
Projektleiterin: Dr. Anneli Peters
Einrichtung: Institut für Klinische Neuroimmunologie,
Biomedizinisches Centrum (BMC)
Förderung: seit 2017

Webseite: Projektbeschreibung GEPRIS
Themen: Das Ziel unseres Vorhabens ist die Erforschung des Zusammenspiels zwischen T und B Zellen in der ZNS Autoimmunität unter Beachtung der verschiedenen B-Zell-Effektorfunktionen, die bei der Pathogenese der Multiplen Sklerose eine Rolle spielen. Dazu gehört die Produktion autoreaktiver Antikörper, Präsentation von Autoantigen für T-Zellen und Produktion pro-inflammatorischer Zytokine sowohl in der Peripherie als auch im ZNS. Um diese verschiedenen Effektorfunktionen adäquat darstellen zu können, benutzen wir verschiedene Modelle der Experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), mit deren Hilfe wir die folgenden offenen Fragen beantworten wollen: (1) Wo und wie entwickeln sich autoreaktive B-Zellen und sind die Krankheits-assoziierten Veränderungen im Repertoire pathogen? Diese Frage kann mit Hilfe des spontanen EAE Modells, der RR Maus, beantwortet werden, da sich dort Myelin-spezifische B-Zellen ausbilden und die Krankheit B-Zell abhängig ist. Wir konnten Krankheits-assoziierte Veränderungen im Myelin-spezifischen Repertoire identifizieren und können nun bestimmen, ob diese für die Entwicklung der Krankheit entscheidend sind. (2) Welche Funktion haben B- und T-Zellen in meningealen ektopischen lymphoiden Follikeln (eLFs)? Im Th17-Transfer EAE Modell, welches sich durch die Bildung zahlreicher großer eLFs in den Meningen auszeichnet, haben wir die B-Zellen in eLFs charakterisiert: Sie sind aktiviert, bereiten sich auf Keimzentrumsreaktionen vor, und bilden intensive Kontakte mit T-Zellen aus, die zur Reaktivierung pro-inflammatorischer T-Zellen führt. Durch Vergleich unseres Transkriptom-Datensets mit Datensets von MS Patienten können wir nun bestimmen, ob ähnliche B-Zellpopulationen auch in Patienten existieren und dadurch Rückschlüsse auf eLF Funktionen in der MS ziehen. (3) Welche zellulären Quellen hat das pathogene Zytokin IL-23 und gibt es auch intrinsische Effekte in T- und B-Zellen? In unserem neuen B-Zell-initiierten Transfer EAE Modell, haben wir bei B-Zellen, die IL-23p19 überexprimieren, eine verstärkte Pathogenität beobachtet. Außerdem konnten IL-23p19-defiziente T-Zellen die Krankheit nicht gut übertragen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass IL-23p19 (zusätzlich zu der bekannten Funktion von IL-23, die Differenzierung pathogener Th17-Zellen zu fördern) auch einen intrinsischen Effekt auf die Pathogenität von T- und B-Zellen haben könnte. Wir haben daher IL-23p19fl/fl Mäuse generiert, um den Wirkungsmechanismus von IL-23p19 je nach zellulärer Quelle im Detail analysieren zu können.

Quelle: GEPRIS

Emmy Noether-Nachwuchsgruppe: Circadiane Uhren als Modulatoren von metabolischer Komorbidität in Depression
Projektleiter: Dr. Dominic Landgraf
Einrichtung: Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Förderung: seit 2017

Webseite: Projektbeschreibung GEPRIS
Themen: Die wissenschaftliche Arbeit meiner Forschungsgruppe konzentriert sich auf die Frage, inwieweit eine Störung circadianer Rhythmen zur komorbiden Entwicklung verschiedener psychischer und metabolischer Störungen beiträgt. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Identifizierung physiologischer und molekularer Targets und - darauf aufbauend - auf der Entwicklung neuartiger Therapien für Stoffwechsel- und psychische Störungen. Die Forschungsarbeit unseres Labors ist daher in hohem Maße translational und umfasst molekularbiologische, Stoffwechsel- und Verhaltensexperimente in verschiedenen Tiermodellen sowie die Entwicklung und klinische Prüfung neuartiger Behandlungen.Unsere bisherigen Ergebnisse, die im Rahmen der aktuellen Emmy-Noether-Förderung erzielt wurden, zeigen deutlich, dass circadiane Störungen sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen ursächlich an der Entwicklung von Komorbiditäten psychiatrischer und metabolischer Störungen beteiligt sind. Wichtig ist auch, dass wir zeigen, dass die Wiederherstellung oder Stabilisierung des circadianen Rhythmus bei Mäusen und Menschen gleichzeitig komorbide Erkrankungen verhindern oder deutlich verbessern kann. Unsere Studien zeigen zum Beispiel, dass Cryptochrome-Knockout Mäuse, denen eine endogene circadiane Uhr fehlt, diabetesähnliche und angstähnliche Phänotypen aufweisen und dass die Wiederherstellung ihrer endogenen Rhythmen durch virale Expression rhythmischer Cryptochrome im suprachiasmatischen Nukleus diese Phänotypen umkehrt. Ebenso verbessert die Stabilisierung der circadianen Rhythmen durch die Einhaltung strikter Tagespläne beim Menschen das Körpergewicht und gleichzeitig depressive Symptomatik und Schlafqualität. Darüber hinaus zeigen unsere Ergebnisse aus einer anderen Humanstudie, dass die Stabilisierung circadianer Rhythmen bei Patienten, die an einer Alkoholabhängigkeit leiden und sich in unserer Klinik in Therapie befinden, einen Rückfall deutlich verhindert und ebenfalls depressive Symptome und die Schlafqualität verbessert.Unsere weiteren Studien, die derzeit laufen und für die im vorliegenden Antrag Personal und zusätzliche Investitions- und Verbrauchsmittel beantragt werden, zielen darauf ab, physiologische und molekulare Schnittstellen zwischen circadianen Uhren und der Regulation von Psyche und Stoffwechsel zu identifizieren. Dies geschieht zum einen an Mäusen, deren circadiane Rhythmik spezifisch im Orexin-System gestört ist. Zum anderen nutzen wir modernste telemetrische EEG-Geräte, um den Einfluss circadianer Rhythmen auf die neuronale Aktivität und die tageszeitabhängige Kommunikation affektregulierender Hirnregionen zu messen, sowie eine neuartige Screening-Methode, um Signaltransduktionswege in diesen Hirnregionen zu identifizieren, die unter dem Einfluss circadianer Kontrolle stehen (cisProfiler). Diese Projekte werden es ermöglichen, neue und spezifische Targets für personalisierte Therapien zu entwickeln, die über derzeitige, eher unspezifische Chronotherapien hinausgehen.

Quelle: GEPRIS

Emmy Noether Nachwuchsgruppen

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